|
Почему вакцина против ВИЧ по-прежнему не работает? Вирус ВИЧ становится всё более заразным
|
Еще одна, казалось бы, многообещающая вакцина против ВИЧ потерпела неудачу при клинических испытаниях. По словам Энтони Фаучи, главы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальном институте здравоохранения США, который проводил это испытание, вакцина «необходима для прекращения глобальной пандемии». Однако последняя неудача хотя и разочаровывает, но не удивляет
Чтобы понять, почему так происходит, полезно вернуться к началу разработки этой вакцины. Чуть более 12 лет назад были прекращены два исследования с участием экспериментальной вакцины, известной как MRK-Ad5. Неудача была всеобъемлющей: исследования STEP (в которых участвовали мужчины и женщины в Америке, странах Карибского бассейна и в Австралии) и Phambili (включая мужчин и женщин в Южной Африке) показали, что MRK-Ad5 не может защитить испытуемых от ВИЧ-инфекции. Хуже того, имелись свидетельства того, что эта вакцина способна увеличить шансы на заражение ВИЧ, вызывающим СПИД.
Однако в следующем году вновь появилась надежда на успех, поскольку еще одно клиническое исследование – известное как RV 144 – продемонстрировало скромные, но положительные результаты в Таиланде. Правда, вывод о том, что вакцина работает, был основан на несколько сомнительном статистическом анализе.
Фактически из 125 (первоначально ВИЧ-отрицательных) участников исследования, которые заразились ВИЧ (из общего числа 16 402), 74 человека получили плацебо, а 51 – вакцину. Это дает коэффициент эффективности в 31,2% – хорошая отправная точка, но далеко не тот уровень, который необходим для решения проблемы прекращения эпидемии ВИЧ в Африке к югу от Сахары.
Более пристальное изучение результатов показывает, что они даже хуже, чем кажутся на первый взгляд. Как отметил в 2017 бывший профессор Гарвардской медицинской школы Рональд Дерозье, кривая приобретения ВИЧ для группы получателей плацебо является нелинейной, с внезапным ростом заболеваний среди реципиентов плацебо в течение первого года исследования.
Это «аномальное» увеличение объясняет «значительную или всю разницу в росте заболеваний» по сравнению с получателями вакцины. Другими словами, тот факт, что большее число реципиентов плацебо заразились ВИЧ, не имел ничего общего с тем, что они были менее защищены, чем те, кто получил вакцину.
Более того, Дерозье утверждал, что если вакцина действительно обладает защитным эффектом, то вакцинированные люди, которые заразились, будут иметь более низкую вирусную нагрузку, чем невакцинированные. Но это был не тот случай.
Тем не менее некоторые исследователи сочли результаты достаточно многообещающими, чтобы продолжить недавнее южноафриканское исследование HVTN 702, в ходе которого была протестирована новая экспериментальная вакцина, основанная на экспериментальной вакцине RV 144, но адаптированной к наиболее известному в стране штамму ВИЧ. Через 18 месяцев заразились 129 из 5400 участников, получивших эту вакцину, по сравнению со 123 из числа получавших плацебо.
Этот результат стал серьезным ударом для миллионов африканцев, которые надеялись, что исследователи наконец-то приблизились к долгосрочному решению проблемы эпидемии СПИДа. Но результаты таиландского исследования никогда не были достаточно убедительными, чтобы обосновать такое большое и дорогостоящее клиническое исследование.
Это не означает, что для продолжения дальнейших исследований итоги испытаний должны быть всецело и абсолютно положительными. Но, как также подчеркивает Дерозье, тратить сотни миллионов долларов на производство и испытания лекарств с небольшой надеждой на эффективность как минимум расточительно. Более всесторонние фундаментальные и доклинические исследования позволили бы ученым определить подходы с гораздо большими шансами на успех.
В случае с RV 144 небольшие промежуточные пробы могли бы позволить исследователям определить, стоит ли инвестировать в другое крупномасштабное испытание – или провести его при гораздо более низких затратах. Оставшиеся деньги можно было бы направить на другие стратегии смягчения последствий ВИЧ/СПИДа, включая фундаментальные исследования.
Фаучи прав: вакцина необходима для прекращения эпидемии ВИЧ в странах Африки к югу от Сахары и за ее пределами. Но это долгосрочное решение, и у нас пока нет достаточных знаний, чтобы проводить дорогостоящие и масштабные клинические исследования. Небольшие пробы на людях, которые – при убедительном подтверждении своей эффективности – могут быть расширены, на данном этапе просто более уместны.
В то же время уязвимые или инфицированные люди нуждаются в других видах помощи – от образования до лечения. Какими бы захватывающими ни казались несбыточные обещания и «глубокомысленные» догадки, это не является достаточной причиной, чтобы жертвовать сегодня здоровьем и благополучием людей.
Денис Шопера, медицинский вирусолог и исполнительный менеджер Программы для африканской сети передового опыта исследований туберкулеза/ВИЧ в странах к югу от Сахары (SANTHE), базирующейся в Африканском научно-исследовательском институте здравоохранения
Вирус ВИЧ становится всё более заразным – учёные
Американские биологи выяснили, что в крови людей, заболевших ВИЧ, количество вирусов за последние 10 лет увеличилось почти в 2 раза, а значит, возросла и его заразность. Об этом сообщает Nature Communications.
Ученые из Калифорнийского университета изучили содержание вируса ВИЧ в крови 41 409 пациентов за последние 10 лет. Определялось количество вирусов в крови до начала лечения. Если в 2007 году в 1 миллилитре крови содержалось 13 020 вирусов, то в 2016 году — уже 22 100.
Заразность ВИЧ определяется количеством вирусных частиц в крови человека. Таким образом, заключают учёные, ВИЧ эволюционирует в сторону большей заразности.
ВИЧ начал эволюционировать в сторону большей заразности
Американские биологи обнаружили эволюцию вируса ВИЧ в сторону большей заразности. Ученые из Калифорнийского университета выяснили, что более успешны в размножении вирусы, которые накапливаются в крови в большем количестве, а значит и более заразные. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Группа биологов под руководством Джоэля Вартхайма из Калифорнийского университета собрала данные о 41 409 пациенте, которые сдавали анализы в течение 10 лет для постановки диагноза.
Ученые измеряли количество вирусных частиц в крови до начала лечения пациентов. У ВИЧ система заразности устроена таким образом, что чем больше частиц в крови, тем больше шанс попасть в организм другого человека.
Оказалось, что за последние десять лет количество вирусных частиц в крови больных при первичной постановке диагноза выросла. Если в 2007 году на ранних стадиях количество частиц ВИЧ на мл крови составляло 13020 штук, то в 2016 году — уже 22100.
Рост вирусной нагрузки при диагностике с течением времени
Таким образом, ученые нашли следы естественного отбора вирусов ВИЧ. Более заразные вирусы, которые накапливаются в большем количестве крови, встречаются у более крупных групп пациентов и лучше всего распространяются среди человеческой популяции.
Ученые выяснили, как ВИЧ вырабатывает устойчивость к лекарствам
Мутации и потеря молекул воды помогают важному ферменту вируса иммунодефицита человека уходить от связывающего действия лекарственных препаратов.
Исследователи из Института рака имени Фрэнсиса Крика в Лондоне и Института онкологии Дана-Фарбер в Бостоне описали механизм, благодаря которому вирус иммунодефицита человека способен развивать устойчивость к широко используемым препаратам. Статья об этой работе опубликована в журнале Science.
Сегодня существует целый ряд лекарств, которые помогают контролировать ВИЧ-инфекцию. В том числе к этим лекарствам относятся препараты-ингибиторы вирусной интегразы: ралтегравир, элвитегравир, долутегравир и биктегравир. Все они связываются с одним из ключевых ферментов ВИЧ, блокируя включение вирусной ДНК в хромосомы человека.
Хотя ингибиторы интегразы проявляют высокую активность в связывании и блокировании фермента, со временем вирус может ослаблять связь между энзимом и молекулой лекарства. Ученые обнаружили это в процессе исследования вирусной интегразы методом криоэлектронной микроскопии.
«Необычное свойство этих лекарств заключается в том, что они взаимодействуют с ионами металлов (например с цинком в случае интегразы. — Прим. ред.), что обычно позволяет им создавать очень прочные связи с активным центром вирусного фермента, — объясняет Петр Черепанов, один из соавторов исследования. — Мы обнаружили, что ВИЧ может тонко изменять химическое окружение металлов и, словно при помощи дистанционного управления, ослаблять степень связывания». Снижение связывающего эффекта препаратов происходит из-за комбинированного эффекта мутаций и потери молекул воды в активном центре интегразы.
Исследование позволило ученым не только установить, как именно фермент освобождается от «лекарственных уз», но и четко визуализировать область связывания препаратов с интегразой. «Это <…> станет основой для разработки более эффективных ингибиторов интегразы, которые могли бы улучшить жизнь многих миллионов людей, живущих с ВИЧ», — уверен еще один соавтор работы Алан Энгельман.
Работа, проведенная Черепановым, Энгельманом и их коллегами, имеет важное значение для понимания механизмов выработки устойчивости к целой группе противовирусных препаратов «первой линии». Кроме того, исследование показывает потенциал криоэлектронной микроскопии для выявления сложных межмолекулярных связей.
Новаторский метод ученых выявил динамическую структуру ВИЧ
Вирусы вторгаются в клетки организма, как невидимые армии, и у каждого типа есть своя собственная стратегия атаки. Но ученые пытаются сопротивляться. Многие используют электронную микроскопию, инструмент, который может «видеть», что делают отдельные молекулы в вирусе. Тем не менее, даже самая сложная технология требует, чтобы образец был заморожен и иммобилизован для получения самого высокого разрешения. Теперь физики из Университета Юты впервые разработали способ визуализации вирусоподобных частиц в реальном времени, при комнатной температуре, с впечатляющим разрешением. Результаты исследования опубликованы в Biophysical Journal.
В новом исследовании метод ученых показывает, что решетка, которая формирует основной структурный компонент вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), является динамичной. Открытие диффузной решетки из белков Gag и GagPol, долгое время считавшейся полностью статичной, представляет новые потенциальные методы лечения.
Когда частицы ВИЧ вырастают из инфицированной клетки, вирусы задерживаются до того, как становятся инфекционными. Протеаза, фермент, который встроен как половина молекулы в белки GagPol, должен связываться с другими подобными молекулами в процессе, называемом димеризацией. Это запускает созревание вируса, что приводит к появлению инфекционных частиц. Никто не знает, как эти молекулы полупротеазы находят друг друга и димеризуются, но это может быть связано с перестройкой решетки, образованной белками Gag и GagPol, которые лежат только внутри вирусной оболочки. Gag является основным структурным белком, и было доказано, что его достаточно для сборки вирусоподобных частиц. Молекулы Gag образуют решетчатую гексагональную структуру, где частицы переплетаются с самими собой. Промежутки между ними минимальны. Новый метод показал, что решетка Gag-белка не является статичной.
Новый метод — на шаг впереди благодаря использованию микроскопии, которая традиционно дает только статическую информацию. В дополнение к новым методам микроскопии ученые использовали математическую модель и биохимические эксперименты для проверки динамики решетки. Помимо вируса, основным следствием метода является то, что исследователи могут видеть, как молекулы перемещаются в клетке. Изучение любой биомедицинской структуры стало доступнее.
Это первое исследование, которое показывает, что структура белковой решетки вируса в оболочке является динамичной. Новый инструмент будет важен для лучшего понимания изменений, происходящих в решетке по мере того, как новые вирусные частицы переходят от незрелости к состоянию опасно заразных.
Каковы молекулярные механизмы, которые приводят к инфекции? Это открывает новое направление исследований. Если вы сможете понять этот процесс, возможно, вы сможете сделать что-то, чтобы они не могли найти друг друга, например, лекарство, которое остановит вирус.
Ипсита Саха, аспирант-исследователь на факультете физики и астрономии в Университете штата Юта
