Ученые изучают все сведения, которые удалось собрать о Covid-19. Что именно они выяснили, и хватит ли этих знаний, чтобы остановить пандемию? Судя по всему, нет. Этот вирус убивает даже молодежь. Почему это случается, они не знают. Поэтому рискованно проводить опыты на молодых добровольцах, чтобы ускорить создание вакцины.

Коронавирусы уже давно создают человечеству массу проблем. Некоторые из них вызывают обычную простуду, но в последнее время появилось два смертельных типа: тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС/SARS) и ближневосточный респираторный синдром (БРС/MERS).

Но на фоне пандемии Covid-19 и всемирного хаоса их влияние померкло. Всего за несколько месяцев новый коронавирус посадил десятки стран на карантин и унес более 100 000 жизней. И болезнь продолжает распространяться.

Это необычайное достижение для колючего шарика генетического материала диаметром 80 миллиардных долей метра, покрытого жирными химическими веществами — липидами. Человечество посрамил весьма скромный противник. 

С другой стороны, наши знания о Sars-CoV-2 — вирусе, который вызывает Covid-19 — тоже по-своему выдающиеся. Еще пять месяцев назад этот организм был науке неизвестен. Сегодня же он — предмет изучения в беспрецедентных масштабах. Разрабатываются вакцины, начаты испытания противовирусных препаратов и появляются новые диагностические тесты.

Поэтому вопросы ясны: что мы узнали за последние пять месяцев, и как эти знания помогут положить этой пандемии конец?

Откуда вирус пришел и как впервые передался человеку?

Исследователи практически уверены, что вирус Sars-CoV-2 возник у летучих мышей, у которых на вирусы жесткая иммунная реакция. Поэтому вирусы размножаются быстрее, чтобы как-то ее обойти. Можно сказать, летучие мыши — своего рода резервуар быстро размножающихся и легко передаваемых вирусов. Когда вирусы передаются от летучих мышей другим млекопитающим, чья иммунная система работает медленнее, они начинают быстро размножаться. Большинство фактов свидетельствует о том, что Sars-CoV-2 передался человеку через «посредников» вроде ящеров-панголинов.

«Скорее всего, вирус перескочил из летучей мыши в другое животное поблизости от человека. Возможно, это произошло на рынке, — считает профессор-вирусолог Эдвард Холмс (Edward Holmes) из Сиднейского университета. — И поэтому, если это животное — переносчик вируса от летучей мыши, то есть большая вероятность, что он передастся человеку, который им занимается. Потом этот человек идет домой и заражает свою семью, — так и возникает вспышка».

Как вирус распространяется, и как он влияет на человека?

Частицы, зараженные вирусом, попадают в организм и вступают в контакт с клетками, выстилающими горло и гортань. На их поверхностях имеется большое количество рецепторов — известных как Ace-2. (Клеточные рецепторы играют ключевую роль в передаче химических веществ в клетки и запуске сигналов между ними). «У этого вируса есть поверхностный белок, который блокирует этот рецептор и вводит в клетку свою РНК», — говорит профессор-вирусолог Джонатан Болл (Jonathan Ball) из Ноттингемского университета.

Оказавшись внутри, РНК внедряется в клеточный механизм репликации и производит несколько копий вируса. Они вырываются из клетки, и инфекция распространяется. В ответ иммунная система вырабатывает антитела, которые в большинстве случаев останавливают его развитие.

«Инфекция Covid-19, как правило, протекает в легкой форме, и в этом, можно сказать, секрет успеха вируса», — добавляет Болл. «Многие даже не замечают, что заболели, и продолжают ходить на работу и в супермаркет, заражая других».

В отличие от Covid-19, ТОРС (его тоже вызывает коронавирус) протекает в гораздо более острой форме и убивает каждого десятого. В большинстве случаев заболевших тут же кладут в больницу, и это помогает остановить дальнейшее заражение — цепь передачи прерывается. Covid-19 мягче и зачастую обходится без госпитализации.

Почему в некоторых случаях коронавирус заканчивается смертельным исходом?

Однако иногда вирус вызывает серьезные осложнения. Это случается, если он спускается вниз по дыхательным путям и заражает легкие, где клеток с рецепторами Ace-2 еще больше. Многие из этих клеток уничтожаются, и легкие переполняются остатками мертвых клеток. В этих случаях пациентам требуется лечение в реанимации.

Хуже того, в некоторых случаях с иммунной системой случается перегрузка — в легкие устремляются иммунные клетки, чтобы атаковать вирус, и возникает воспаление. Этот процесс иногда выходит из-под контроля, иммунных клеток вливается все больше, и воспаление усиливается. Этот феномен называется цитокиновый шторм. (По-гречески «цито» — это клетка, а «кино» — движение). В некоторых случаях это заканчивается летальным исходом.

Почему цитокиновый шторм возникают лишь у отдельных пациентов, а не у подавляющего большинства — пока неизвестно. По одной версии, рецепторы Ace-2 у одних уязвимее для атак коронавируса, чем у других.

Появляется ли иммунитет у переболевших?

Наблюдая выздоравливающих пациентов, лечащие врачи обнаруживают в их крови довольно высокий уровень нейтрализующих антител. Эти антитела вырабатываются иммунной системой и покрывают вторгающийся вирус в определенных местах, чтобы он не проникал внутрь клеток. 

«Ясно, что иммунные реакции на Covid-19 у заболевших повышаются, — объясняет вирусолог Майк Скиннер (Mike Skinner) из лондонского Имперского колледжа. — И антитела, появившиеся в результате иммунного ответа, обеспечат защиту от будущих инфекций — но надо отметить, что вряд ли это будет защита на всю жизнь».

Большинство вирусологов сходится в том, что иммунитет к Covid-19 продлится всего год или два. «Это вполне сочетается с другими коронавирусами, которые заражают людей, — считает Скиннер. — А значит, даже если в итоге заразится большинство, вирус все еще может стать эндемическим, то есть будут сезонные пики заражения. И тогда положение насчет Covid-19 стабилизируется».

Короче говоря, какое-то время вирус пробудет с нами. Но что будет с его болезнетворностью? Некоторые исследователи предполагают, что он станет менее смертоносным. Другие же считают, что он может мутировать и тогда, наоборот, его смертоносность повысится. Скиннер сомневается. «Давайте посмотрим на пандемию с позиции вируса, — говорит он. — Он быстро распространяется по всему миру. У него все хорошо. Мутировать нет никакого смысла».

Раз и навсегда от коронавируса нас избавит лишь эффективная вакцина, считает Скиннер.

Когда появится вакцина?

В пятницу журнал «Нейчер» (Nature) сообщил, что по всему миру запущено 78 проектов вакцины, и еще 37 находятся на стадии разработки. Среди реализуемых проектов — программа вакцинации Оксфордского университета, сейчас она на первой стадии испытаний. Еще две разрабатывают американские биотехнологические корпорации, и еще три — китайские ученые. Другие разработчики вакцин говорят, что планируют приступить к испытаниям на людях уже в этом году.

Столь оперативный отклик вселяет надежду, что вакцину от Covid-19 удастся разработать за весьма короткое время. Однако вакцины требуют широкомасштабных исследований безопасности и эффективности. Тысячи людей получат вакцину, а другие — плацебо. Это поможет определить, помогла ли вакцина предотвратить заражение естественным путем. Это долгий процесс.

Некоторые ученые предложили способ его ускорить — преднамеренно подвергать добровольцев воздействию вируса, чтобы определить эффективность вакцины. «Этот подход не без рисков, но потенциально поможет ускорить тестирование перспективной вакцины на многие месяцы», — говорит профессор биоэтики Ратгерского университета Нир Эйял (Nir Eyal).

Добровольцы требуются молодые и здоровые, подчеркивает он: «За их здоровьем будет вестись тщательный контроль, и у них будет доступ к интенсивной терапии и всем необходимым лекарствам». Плодом этих усилий может стать вакцина, которая спасет миллионы жизней, — поскольку она появится гораздо быстрее, чем та, что пройдет все три стадии стандартных испытаний.

Но намеренно заражать людей, — например, тех же добровольцев, которые получат вакцину-плацебо — момент спорный. «Надо все тщательно продумать, — считает профессор Бристольского университета Адам Финн (Adam Finn). — Молодые люди, может, и повалят добровольцами, но этот вирус порой убивает даже молодежь. Почему это случается, мы пока не выяснили. Однако до третьей стадии испытаний еще далеко, поэтому у нас есть время хорошенько все обдумать».

The Atlantic (США): надеемся на лекарство от коронавируса

COVID-19 — вирус-малыш. Он состоит всего из 29 белков. Несмотря на это коронавирус убил уже 80 000 человек и поставил на прикол весь мир. Более того него очень мало слабых сторон, которыми можно воспользоваться. Atlantic пишет о том, что уже узнали ученые о вирусе, и как они планируют бороться с новой болезнью.

Если появится возможность остановить COVID-19, то сделано это будет при помощи препарата, который не даст его белкам захватывать, подавлять и обходить защитный клеточный механизм человека.

Двадцать девять. Это максимальное количество белков в арсенале нового коронавируса, чтобы атаковать человеческие клетки. То есть, 29 белков против десятков тысяч протеинов, составляющих намного более сложный и тонко организованный человеческий организм. 29 белков, которые захватили достаточное количество клеток в достаточном количестве организмов, чтобы убить более 80 000 человек и поставить на прикол весь мир.

Если появится возможность остановить COVID-19 (при помощи вакцины, лечения, препарата), то сделано это будет за счет блокирования таких протеинов, чтобы они не могли захватывать, подавлять и обходить клеточный механизм человека. Коронавирус с его жалкими 29 белками может показаться примитивной мелочью, но именно из-за этого с ним так трудно бороться. У него очень мало слабых сторон, которыми можно воспользоваться. Для сравнения: в бактериях могут содержаться сотни протеинов.

Ученые изо всех сил ищут уязвимые места коронавируса SARS-CoV-2, который вызывает болезнь COVID-19, ведя поиски с тех пор, как было установлено, что именно он в январе вызвал таинственные случаи пневмонии в китайском Ухане. За три коротких месяца лаборатории со всего мира сумели нацелиться на отдельные протеины, с рекордной скоростью вычислив и нарисовав некоторые их структуры атом за атомом. Другие исследователи изучают молекулярные библиотеки и кровь выздоровевших в поисках веществ, которые могут прочно связать и подавить эти вирусные белки. Сейчас идет проверка более 100 утвержденных и экспериментальных препаратов на предмет возможности их применения против COVID-19. В середине марта первому добровольцу ввели опытную вакцину от компании «Модерна». 

А некоторые исследователи проверяют, как эти 29 белков взаимодействуют с различными участками человеческой клетки. Цель исследований заключается в том, чтобы найти препараты, атакующие хозяина, но не вирус. Это кажется чем-то далеким от борьбы с вирусом, но такие поиски позволяют следить за циклом репликации вируса. В отличие от бактерий, вирусы не могут сами себя копировать. «Вирус использует механизмы носителя», — говорит микробиолог Адольфо Гарсия-Састре (Adolfo García-Sastre), работающий в Школе медицины Икана при Медицинском центре «Маунт-Синай». Они обманом заставляют клетки хозяина копировать их вирусные геномы и делать их вирусные протеины.

Одна из идей состоит в том, чтобы остановить такую работу, начатую по приказу вируса, не препятствуя нормальному функционированию клетки. Здесь вряд ли можно проводить аналогию с антибиотиком для борьбы с SARS-CoV-2, который убивает чужеродные бактериальные клетки без разбора. «Я думаю, это больше похоже на терапию рака», — рассказал мне фармаколог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско Кеван Шокат (Kevan Shokat). Иными словами, речь может идти о выборочном уничтожении человеческих клеток, которые пошли вразнос. Это дает возможность бороться с дополнительными мишенями, но здесь также возникает проблема. Препарату намного легче распознать разницу между человеком и бактерией, чем между человеком и человеком, подвергшимся вирусной атаке.

Таким образом, антивирусные препараты редко становятся «чудо-лекарством», каким являются антибиотики в борьбе с бактериями. Препарат Тамифлю, например, может сократить продолжительность ОРВИ на день-два, но полностью излечить от болезни он не в состоянии. Препараты против ВИЧ и гепатита С приходится принимать в смеси с двумя или тремя другими лекарствами, потому что вирус может быстро мутировать и стать резистентным. Хорошая новость о SARS-CoV-2 состоит в том, что он по вирусным меркам не очень быстро мутирует. В процессе заболевания можно выбирать и другие цели для лечения.

Не дать вирусу проникнуть в клетку

Начнем с того, где появляется вирус. Вирус обманным путем попадает в клетку-хозяина. SARS-CoV-2 покрыт шипами протеинов, похожих на чупа-чупс. Кончики этих шипов могут прицепляться к рецептору ACE2, который присутствует в некоторых человеческих клетках. Именно из-за этих шиповидных белков коронавирусы из группы, включающей SARS-CoV-2, MERS-CoV (коронавирус ближневосточного респираторного синдрома) и SARS (вирус атипичной пневмонии), получили свое название — ведь они создают некое подобие короны. Эти три коронавируса настолько похожи из-за своих шипов-протеинов, что ученые используют стратегию лечения БВРС и атипичной пневмонии для борьбы с SARS-CoV-2. Клинические испытания вакцины от компании «Модерна» удалось начать так быстро, потому что они основываются на прежних исследованиях протеина MERS.

Шиповидный белок также находится в центре внимания при лечении антителами. Такие методы лечения удастся разработать быстрее, чем создать новую таблетку, потому что в этом случае задействуется сила иммунной системы человека. Иммунная система заставляет белковые соединения под названием антитела нейтрализовывать чужеродные протеины типа тех, что заносятся вирусом. Некоторые американские больницы пытаются переливать пациентам богатую антителами плазму крови тех, кто успешно переболел COVID-19. В настоящее время научные коллективы и биотехнологические компании также проверяют плазму выздоровевших с целью определения антител, которые можно производить в большом количестве на фабриках. Шиповидный белок — это вполне логичная мишень для антител, потому что его очень много снаружи вируса. Опять же, здесь на пользу идет сходство между SARS-CoV-2 и SARS. «Он настолько похож на SARS, что мы получили фору и сделали рывок на старте», — говорит руководитель программы Эми Дженкинс (Amy Jenkins) из Управления перспективных исследовательских проектов Министерства обороны США, которое финансирует четыре разных коллектива, работающих над созданием терапии с использованием антител для лечения COVID-19.

Но вирусу SARS-CoV-2 недостаточно лишь прикрепить свой шиповидный протеин к рецептору, чтобы попасть внутрь клетки. На самом деле, шиповидный белок пассивен, пока не разделится надвое. Вирус использует другой человеческий фермент, скажем, фурин или TMPRSS2 (неблагозвучное название), которые невольно активируют шиповидный протеин. Некоторые экспериментальные лекарства предназначены для того, чтобы не дать этим ферментам непреднамеренно выполнить работу вируса. Один из возможных механизмов вызвавшего большую шумиху лекарства от малярии гидроксихлорохин, на котором зациклился Трамп, как раз и заключается в подавлении активности шипов.

Когда шиповидный белок активируется, SARS-CoV-2 сливается с оболочкой клетки-хозяина. Он впрыскивает свой геном и проникает внутрь.

Помешать воспроизводству вируса

Человеческой клетке голый геном SARS-CoV-2 кажется специфическим типом РНК, молекулы, которая обычно дает указания по созданию новых белков. Поэтому человеческая клетка, уподобившись солдату, получившему новый приказ, послушно начинает производить новые вирусные белки, и появляются новые вирусы.

Репликация — это довольно сложный процесс, на который способны воздействовать антивирусные препараты. «В этом участвует много, очень много протеинов… и появляется много потенциальных мишеней», — говорит вирусолог Мелани Отт (Melanie Ott), которая работает в исследовательском Гладстоновском институте и в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Например, экспериментальный противовирусный препарат Ремдесивир, проходящий клинические испытания на пригодность для лечения COVID-19, воздействует на вирусный белок, который копирует РНК, и тогда процесс копирования генома нарушается. Другие вирусные белки протеазы необходимы для высвобождения вирусные протеинов, которые связаны в одну длинную нить, чтобы они могли отцепиться и помочь вирусу самовоспроизвестись. А некоторые протеины помогают видоизменять внутреннюю оболочку человеческой клетки, создавая там пузырьки, которые превращаются в маленькие вирусные фабрики. «Механизм репликации сидит на оболочке, а потом вдруг начинает тоннами производить вирусную РНК, делая это снова и снова», — рассказал мне вирусолог с медицинского факультета Мэрилэндского университета Мэтью Фриман (Matthew Frieman).

В дополнение к белкам, которые помогают вирусу тиражировать себя, и к шиповидным белкам, которые составляют внешнюю капсулу коронавируса, у SARS-CoV-2 есть набор весьма загадочных «акцессорных белков», которые уникальны и имеются только в этом вирусе. По словам Фримана, если понять, для чего нужны эти акцессорные белки, ученые смогут обнаружить и другие способы взаимодействия SARS-CoV-2 с человеческой клеткой. Не исключено, что акцессорные белки помогают вирусу каким-то образом обходить естественную противовирусную оборону клетки человека. В таком случае это еще одна потенциальная мишень для препарата. «Если прервать этот процесс, — сказал Фриман, — можно помочь клетке подавить вирус».

Чтобы не вышла из строя иммунная система

Скорее всего, противовирусные препараты наиболее эффективны на ранней стадии инфекции, когда вирус инфицировал еще мало клеток и сделал мало копий самого себя. «Если давать противовирусные препараты слишком поздно, риск состоит в том, что иммунный компонент к этому времени уже сломлен», — говорит Отт. В конкретном случае с COVID-19 те пациенты, которые заболевают тяжело и неизлечимо, испытывают так называемый цитокиновый шторм, когда болезнь вызывает бурную и неконтролируемый иммунную реакцию. Это противоестественно, но цитокиновый шторм может еще больше поразить легкие, порой очень серьезно, поскольку из-за него в тканях накапливается жидкость. Об этом рассказывает иммунолог из Детской научно-исследовательской больницы Св. Иуды Стивен Готтшальк (Stephen Gottschalk). Таким образом, еще один способ борьбы с COVID-19 — это воздействие на иммунную реакцию, а не на сам вирус.

Цитокиновый шторм случается не только во время COVID-19 и прочих инфекционных заболеваний. Он возможен у пациентов с наследственными болезнями, с аутоиммунными заболеваниями, у тех, кому сделали трансплантацию костного мозга. Те лекарства, которые успокаивают иммунную систему у таких пациентов, сейчас перепрофилируют на борьбу с COVID-19, проводя клинические испытания. Ревматолог из Алабамского университета Рэнди Крон (Randy Cron) планирует провести небольшие испытания иммунодепрессанта Анакинра, который в настоящее время используется при лечении ревматоидного артрита. Перепрофилируются и другие имеющиеся в продаже препараты, такие как тоцилизумаб и руксолитиниб, которые разрабатывались, соответственно, для лечения артрита и костного мозга. Бороться с вирусной инфекцией, подавляя иммунную систему, довольно проблематично, потому что пациента одновременно надо избавлять от вируса.

Более того, говорит Крон, статистика заболеваний COVID-19 указывает на то, что цитокиновый шторм во время этой болезни уникален, даже в сравнении с другими респираторными инфекциями типа гриппа. «Он очень быстро начинается в легких», — рассказывает Крон. Но при этом он меньше поражает другие органы. Биомаркеры такого цитокинового шторма не настолько «ужасно» высоки, как обычно, хотя легкие поражаются очень сильно. В конце концов, COVID-19 и вызывающий эту болезнь вирус неизвестны науке.

Первоначальные исследования с целью создания лекарств против COVID-19 сосредоточены на перепрофилировании имеющихся препаратов, потому что так лежащий на больничной койке пациент может быстрее получить хоть что-то. Врачам уже известны их побочные эффекты, а компании знают, как их производить. Но эти перепрофилированные лекарства вряд ли станут панацеей от COVID-19, разве что исследователям невероятно повезет. Тем не менее, эти лекарства способны помочь пациенту с легкой формой заболевания, не дав ему перерасти в тяжелую форму. А это высвободит один аппарат искусственной вентиляции легких. «Со временем мы наверняка добьемся больших успехов, но пока нам нужно что-то для начала», — говорит Гарсия-Састре.