Эксперименты на мышах показали, что Streptococcus anginosus вызывает острый гастрит, который быстро переходит в хроническую форму и вызывает атрофию метаплазию и дисплазию слизистой оболочки желудка. Кроме того, инфекция ускоряла прогрессирование индуцированного рака желудка, благодаря пролиферации клеток и ингибированию апоптоза. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале Cell, такие эффекты опосредованы взаимодействием поверхностного белка бактерии TmpC и рецептора аннексина A2 на эпителиальных клетках желудка, которое индуцировало активацию митоген-активируемой протеинкиназы.

Рак желудка считается пятым по распространенности видом рака и ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Основным фактором риска развития рака желудка выступает инфекция Helicobacter pylori, которая способствует развитию гастрита, атрофии и кишечной метаплазии. При этом среди инфицированных пациентов только у одного—трех процентов в конечном итоге развивается рак желудка, из-за чего предполагается вовлечение других факторов риска.

Ранее ученые обнаружили, что у пациентов с раком желудка в ротовой полости присутствуют пять патогенов, которые ассоциированы с опухолью. Среди таких патогенов была и бактерия Streptococcus anginosus, которая в основном обитает в полости рта, носоглотке, желудочно-кишечном тракте и влагалище и может вызывать инвазивные гнойные инфекции, например, абсцессы. Примечательно, что S. anginosus устойчива к условиям низкого рН (3–5), что позволяет ей выживать в слизистой оболочке желудка. Однако роль бактерии в канцерогенезе желудка и его патогенные молекулярные механизмы практически не изучены.

Теперь эта же группа исследователей под руководством Jun Yu (Цзюнь Юй) из Китайского университета Гонконга изучила, как S. anginosus влияет на патоморфологию слизистой оболочки желудка мышей, в том числе гнотобиотических. Для этого ученые вводили бактерию обычным мышам один раз в три дня в течение двух недель, после которых у них наблюдалась стойкая колонизация в базальной области слизистой оболочки желудка. При этом у 26 процентов мышей наблюдалось острое воспаление слизистой оболочки желудка, которое подтверждалось инфильтрацией нейтрофилами в подслизистой оболочке. В качестве положительного контроля H. pylori вызывал легкое или умеренное воспаление у 44,5 процента мышей. ПЦР-тесты показывали активную индукцию провоспалительных хемокинов у зараженных стрептококком мышей. Примечательно, что даже при хронической инфекции у мышей поражались только ткани желудка, она не оказывала влияния на массу тела, аппетит функцию печени и почек и не вызывала воспаления в толстой кишке. Стрептококковая и хеликобактерная инфекция оказывали синергическое патологическое действие на слизистую оболочку желудка, в том числе в развитии атрофического гастрита.

Опухолеобразование желудка протекает по схеме предракового поражения в последовательности атрофия-метаплазия-дисплазия. Учитывая, что S. anginosus вызывает хронический гастрит, ученые выяснили, что через девять месяцев инфекция приводила к легкой атрофии париетальных клеток, которая прогрессировала до умеренной или тяжелой атрофии через 12 месяцев (р = 0,01). Также через 12 месяцев у мышей наблюдали муцинозную метаплазию и легкую дисплазию слизистой оболочки желудка и повышенный pH.

Все это указывало на то, что инфекция S. anginosus способна провоцировать ряд предраковых изменений в слизистой оболочке желудка с усиленной пролиферацией клеток. Аналогичные эксперименты с гнобиотическими мышами подтвердили прямое патогенное действие бактерии на развитие опухолей желудка. Более того, эксперименты с индуцированным раком желудка показали, что у мышей с инфекцией S. anginosus вес опухоли (р = 0,03) и соотношение массы опухоли к желудку (р = 0,003) были намного больше, чем у контрольных мышей.

Иммуногистохимические исследования продемонстрировали что S. anginosus изменяет состояние клеток слизистой оболочки желудка и влияет на микроокружение опухоли, способствуя онкогенезу. Чтобы объяснить основной механизм, с помощью которого S. anginosus напрямую прикрепляется к эпителиальным клеткам желудка и проникает в них, приводя к образованию опухоли, ученые попытались идентифицировать бактериальные адгезины, которые способны связываться с рецепторами клеток. Масс-спектрометрия идентифицировала поверхностный липопротеин TmpC, который функционирует как переносчик пуриновых нуклеотидов. Генетические и биофизические исследования показали, что комплементарным рецептором к TmpC выступает рецептор аннексина A2: его истощение приводило к отсутствию опухолевых изменений клетки. РНК-анализ тканей желудка обычных мышей, инфицированных S. anginosus, показал, что чрезмерная активация рецептора аннексина A2 приводит к последующей активации MAP-киназ, повышающих экспрессию p-ERK1/2, p-JNK и p-AKT — одних из основных молекулярных посредников канцерогенеза.

Это первое исследование, в котором подробно изучаются клеточные и молекулярные механизмы канцерогенеза в желудке при инфекции Streptococcus anginosus. Его результаты позволят разработать наиболее эффективные и безопасные терапевтические подходы, которые смогут снизить риск развития рака желудка при этой инфекции.

Впрочем, ранее ученые выяснили, что распространенность хеликобактерной инфекции снизилась во всем мире, что также может привести к снижению распространенности рака желудка.