Чрезмерная реакция иммунитета на вирус зависит от обмена веществ

Глюкоза помогает синтезировать иммунные сигналы, стимулирующие противовирусное воспаление.

Мы часто слышим, что пациенты с новым коронавирусом страдают от слишком сильного иммунного ответа – защитная иммунная реакция начинает вредить незаражённым тканям, что особенно опасно при хронических заболеваниях. Но такой неоправданно сильный иммунный ответ имеет место не только при коронавирусной инфекции, но и, например, при гриппе. Более того, иммунитет порой продолжает бушевать даже после того, как инфекция пошла на спад.

Мы говорили, что так может происходить оттого, что вирус долгое время остаётся незамеченным: некоторые коронавирусы умеют подавлять сигналы тревоги от заражённых клеток. Другая причина может быть в особенностях самой иммунной системы: как известно, в иммунитет встроены самоограничители, которые регулируют силу иммунных реакций, стараясь, чтобы они были адекватны угрозе. Если есть проблемы с клетками и молекулами, которые работают регуляторами-ограничителями, то есть большая вероятность, что иммунная система при первой возможности пойдёт вразнос.

И ещё одна причина слишком сильного иммунного ответа связана с особенностями обмена веществ. Этот слишком сильный иммунный ответ развивается оттого, что повышается уровень сигнальных белков-цитокинов: их становится всё больше и больше, воспаление всё усиливается и усиливается, иммунные клетки, которые выделяют токсичные вещества для убийства заражённых клеток, выделяют их всё больше и больше, убивая здоровые клетки. Повышенный уровень воспалительных цитокинов и последствия, к которым это приводит, называют цитокиновым штормом.

Но ведь воспалительные цитокины тоже откуда-то берутся – их синтезируют клетки в ответ на вирусную инфекцию. Цитокины, как и любые белки, закодированы в ДНК. Гены цитокинов, как и любые другие гены, могут быть более активными и менее активными. Активность генов зависит от специальных регуляторных белков, называемых транскрипционными факторами: они садятся на ДНК в начале гена и взаимодействуют с белками, которые синтезируют РНК – которая потом пойдёт в цитоплазму и станет матрицей для сборки белков. Синтез РНК называется транскрипцией, и белки-транскрипционные факторы могут транскрипцию подавлять или усиливать.

На генах воспалительных цитокинов транскрипцию усиливает фактор под названием IRF5, или интерферон-регулирующий фактор 5. Но и сам IRF5 тоже может быть активным или неактивным. Сотрудники Уханьского университета пишут в Science Advances, что IRF5 становится активным, когда к нему присоединяется молекула под названием уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин, или UDP-GlcNAc. Исследователи экспериментировали с мышами, которых после заражения вирусом гриппа ждал цитокиновый шторм – но если у мышей отключали ген фермента, который активировал IRF5, то мыши переносили инфекцию спокойно (как, кстати, и при отключении гена самого IRF5).

Откуда берётся UDP-GlcNAc – активатор IRF5? Он берётся из серии метаболических реакций, которые называются гексозаминовым путём. Синтез UDP-GlcNAc начинается с глюкозы, и тут становится понятно, как связаны вирусная инфекция и слишком сильная иммунная реакция на неё. И вирусу, и иммунным клеткам нужно много глюкозы: во-первых, это источник энергии, во-вторых, она нужна для реакций, в которых создаётся строительное сырьё для более сложных молекул. Но чем больше глюкозы поступает в клетки, тем активнее идут и гексозаминовые реакции, увенчивающиеся UDP-GlcNAc. С одной стороны, всё правильно: против вируса нужны активные действия, и, следовательно, нужны иммунные сигналы-цитокины. С другой стороны, инфекция может уже идти на спад, а IRF5 будет продолжать стимулировать синтез цитокинов, потому что сам будет активирован UDP-GlcNAc.

Как можно догадаться, повышенный уровень глюкозы в крови будет здесь серьёзным фактором риска. Уровень глюкозы повышается при диабете, и хотя при диабете ей трудно проникать в клетки (из-за проблем с инсулином), всё же, если глюкозы оказывается слишком много, она может чрезмерно разогнать реакции синтеза UDP-GlcNAc, и клетка получит слишком активный IRF5.

Больные диабетом действительно часто умирают от осложнений при гриппе и нынешнем COVID-19; и возможно, что и при COVID-19 происходит такая же сахарно-метаболическая переактивация иммунитета. Вероятно, здесь помогли бы средства, снижающие уровень глюкозы, или подавляющие гексозаминовый путь, или же снижающие активность того фермента, который с помощью UDP-GlcNAc активирует IRF5; при этом такие средства, конечно, не должны успокаивать иммунную систему настолько, чтобы она вообще перестала бороться с инфекцией.

По материалам The Scientist

Когда вирусы помогают иммунитету

Спящие вирусные последовательности в ДНК иммунных клеток помогают им запустить синтез антител в ответ на появления в организме чужеродных молекул.

Антитела нужны иммунной системе, чтобы ловить чужеродные молекулы, а вместе с ними и их носителей, вирусов и бактерий. Странно было бы ожидать, что сами патогены будут помогать иммунным клеткам производить оружие против них. Но для природы нет ничего невозможного – исследователи из Юго-западного медицинского центра Университета Техаса под руководством нобелевского лауреата Брюса Бейтлера (Bruce Beutler) выяснили, как эндогенные ретровирусы помогают B-клеткам синтезировать антитела.

Т-хелперная клетка (слева) и В-клетка (справа). Т-хелперы показывают В-клеткам белковые молекулы, против которых нужно синтезировать антитела. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Геном ретровирусов представлен РНК, и, когда вирус попадает в клетку, он первым делом с помощью фермента обратной транскриптазы синтезирует ДНК на РНК-шаблоне. Эта вирусная ДНК встраивается в клеточный геном, после чего на ней синтезируется масса молекул вирусных РНК, которые, в свою очередь, служат шаблонами для производства вирусных белков. Всё заканчивается тем, что РНК упаковывается в вирусные частицы, которые выходят наружу.

Но бывает так, что клетка подавляет синтез вирусных РНК, так что вирус, встроившись в ДНК хозяина, теряет способность размножаться. Его геном становится своеобразным грузом, который будет переходить от родительской клетки к дочерней. И если проанализировать, например, геном млекопитающих, то можно обнаружить множество ретровирусных последовательностей, которые в большинстве своём неактивны – после того, как клетки запрещают синтезировать на них РНК, они ещё и многократно мутируют, так что, в конце концов, становятся совершенно безопасным и неактивным генетическим мусором.

Однако B-клетки, как оказалось, смогли извлечь свою выгоду из мусорной вирусной ДНК. Выгода связана с так называемыми антигенами TI-2. Под антигеном понимают любую молекулу, которая вызывает подозрение у иммунитета и заставляет его принять соответствующие меры. Это может быть чужеродный белок, или липополисахаридная оболочка бактериальной клетки или вирусной частицы. Но разные антигены иммунитет «видит» по-разному. Если речь идёт о белке, то для выработки антител против него необходима помощь специальных клеток Т-хелперов: они помогают В-клеткам понять, что в организме появились чужие молекулы.

Однако антигены TI-сортов, в том числе и TI-2, которые представляют собой крупные полисахаридные фрагменты с повторяющимися участками в молекулярной структуре, В-клетки могут различать сами и, поймав такую молекулу, начинают синтез антител без помощи со стороны Т-хелперов. Известно, что TI-2 взаимодействуют во множестве точек с рецепторами В-клеток, но что происходит дальше, как запускается синтез иммуноглобулинов, до сих пор было непонятно.

Исследования Бейтлера и его коллег начались с поиска мутаций у мышей, чей иммунитет не видел TI-2 антигены. Оказалось, что у таких животных были испорчены сигнальные пути, реагирующие на чужие РНК и ДНК в цитоплазме. Но зачем B-клеткам для синтеза антител нужны РНК и ДНК-сигналы? В статье в Science авторы пишут, что антигены TI-2 включали синтез РНК на всех ретровирусных последовательностях, спящих в клеточном геноме. В клетке появлялось много вирусной РНК, на которой синтезировалась ДНК. Синтез вирусных нуклеиновых кислот и синтез антител были связаны самым непосредственным образом. Если в В-клетках отключали фермент обратную транскриптазу (которая делает ДНК на РНК-шаблоне), синтез иммуноглобулинов сильно падал. Но и тогда всё равно оставался запасной путь активации: срабатывал один митохондриальный антивирусный белок, который чувствовал именно РНК, и давал сигнал к синтезу антител. То есть даже без ретровирусной ДНК клетка могла ответить на антигенный сигнал.

Эксперименты ставили на иммунной системе мышей, и, если результаты подтвердятся на человеке, это будет иметь большие последствия для медицины. Ведь, например, антиВИЧ-терапия предполагает подавление обратной транскриптазы вируса иммунодефицита – но ведь тогда отключается и обратная транскриптаза В-клеток, которая, как видим, очень важна для реакции на инфекцию. Вполне возможно, что помощь в синтезе антител – не единственная функция эндогенных ретровирусов, спящих в ДНК, и в дальнейших исследованиях могут обнаружиться другие способы того, как наши клетки и клетки животных научились использовать бывших паразитов к своей выгоде.